의약화학에서 스쿠아르산과 그 유사체의 응용

스쿠아르산은 거의 정사각형에 가까운 골격 구조를 가진 작은 유기 분자로, 수소 결합 공여체와 수용체 역할을 모두 할 수 있기 때문에 스쿠아르산과 그 유사체는 다양한 생물학적 활성을 가지며 중요한 역할을 합니다. 의약화학에서의 역할. 이 글은 주로 의약화학에서의 스쿠아르산과 그 유도체의 응용을 소개합니다.

2차산이라고도 알려진 사각산은 화학명이 3,4-dihydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione이며 평면 방향족 구조에 가깝기 때문에 붙여진 이름입니다. 완벽한 정사각형 구조로 유기화학에서 다기능 신톤입니다. 의약화학 분야에서 스쿠아르산은 상대적으로 높은 반응성으로 인해 체내 독성의 위험을 초래할 수 있으며, 최근까지 스쿠아르산과 그 유사체가 다양하고 독특한 물리적, 화학적 특성을 가지고 있다는 것이 점점 더 많은 연구에서 밝혀졌습니다. 약동학은 이제 막 의약화학자들의 관심을 끌기 시작했습니다.

스쿠아레인(Squaraine)은 독특한 2π 준방향족 특성을 지닌 대칭 평면형 2양성자 4차 탄소-산소 화합물입니다. 진동적으로 안정적인 방향족 사각 2가 음이온 구조로 인해 스쿠아레인은 높은 이중 산성도(pKa1=0.54, pKa2=3.58)를 갖습니다.

스쿠아레인은 가장 널리 사용되는 스쿠아레인 유도체이며, 그 분자 구조는 특정 분자 인식을 통해 생물학적 표적과 다양한 상호 작용을 형성할 수 있습니다. , 따라서 생물학적 표적과 4개의 수소 결합 상호 작용을 형성할 수 있습니다. 수소 결합을 형성하는 2차 사각형 아미드의 능력도 높은 융점(275-300℃)과 낮은 수용성 이유 중 하나입니다.

스쿠라미드 인공수용체를 기반으로 한 양이온 인식 연구에서는 수용체가 양이온(암모늄 이온)을 인식하는 수소결합 수용능력이 좋고, 복합체의 방향성이 증가할수록 수용능력도 높아지는 것으로 나타났다. , 사각 아미드가 음이온(카르복실산)을 인식하는 수소 결합 공여체로 작용할 때, 양이온과 음이온을 동시에 결합할 때 복합체의 방향족성이 증가함에 따라 수소 결합 공여체 능력도 증가합니다. 가장 높은 방향성: Complex 3 gt 및 1.

또한, 정전기적 위치 에너지 연구에 따르면 단일 카르보닐기만 있는 우레이도 단편과 비교하여 두 카르보닐기의 시너지 효과로 인해 스쿠라미드가 수용체와 더 광범위하고 효과적인 상호 작용을 할 수 있는 것으로 나타났습니다.

정사각형 아미드와 아미드는 일정한 유사점을 가지고 있지만 두 개의 카르보닐기와 NH를 포함하는 정사각형 아미드는 단단한 평면 구조를 가지므로 sp2 혼성화된 질소 원자가 고립 전자쌍과 π를 제공하는 독특한 특성을 가지고 있습니다. 전자 시스템은 *** 요크를 형성하여 이 구조를 매우 안정적으로 만듭니다. NH와 카르보닐기 사이의 상호 작용으로 인해 양쪽성 스쿠라아미드에 의해 형성된 쌍극자는 α-암모늄 이온 카르복실산 단편을 시뮬레이션할 수 있습니다. 생체동등체의 α-아미노산.

스쿠아르산 유사체는 의약 화학에서 주요 골격 구조이며 약물 설계에 중요한 응용 분야를 가지고 있습니다. 우선 스쿠아릴산 유사체는 일반적으로 지용성이 높고 수용성이 낮은 문제가 없으며 특히 스쿠아릴산이나 스쿠아릴아미드 골격이 아민이나 카르복실산과 결합하면 일반적으로 생성되는 화합물의 용해도가 증가하고, 따라서 적합한 치료 제제로 사용될 수 있습니다. 둘째, 스쿠아릴산 유사체는 약물 설계에서 카르복실산과 아미노산의 비고전적 동배체로 사용될 수 있습니다.

일반적으로 스쿠아레인 유도체의 핵심 구조는 신체의 수성 환경에서 화학적으로 안정합니다. 따라서 스쿠아릴산 골격을 기반으로 하는 화합물은 약물로 개발될 가능성이 있으며, 활성 분자도 많이 보고된 바 있다.

N-메틸-D-아스파르트산 수용체(NMDA)는 복잡한 분자 구조를 가진 이온성 글루타메이트 수용체의 아형으로, 독특한 약리학적 특성을 가지며 신경계 및 정신 발달에 중요한 역할을 합니다. 신경 회로의 형성. Perzinfotel은 신경 보호 효과와 글루타메이트 부위에 대한 높은 친화력(IC50=30nM)을 지닌 강력한 NMDA 수용체 선택적 길항제입니다. 생체 이용률을 개선하기 위해 연구자들은 전구약물인 Perzinfotel 전구약물을 설계하여 반감기와 활성을 크게 향상시켰습니다.

머크가 개발한 나바릭신은 케모카인 수용체 2(CXCR2) 길항제로 현재 고형종양 병용치료를 위한 2상 임상시험이 진행 중이다.

디엔부틸스쿠아레이트 SQX770은 구강포진 치료제로 현재 임상 2상을 진행 중이다. 치아타이제약(Chia Tai Pharmaceutical)이 개발한 피부티딘(Pibutidine)은 히스타민 H2 수용체 길항제로 위장궤양 치료를 위한 임상 1상 시험이 진행 중이었으나 심장독성과 위장독성으로 인해 2000년에 종료됐다. 브리스톨마이어스스퀴브(Bristol-Myers Squibb)가 개발한 히스타민 H2 수용체 길항제 BMY-25368은 십이지장궤양과 위궤양 치료를 위한 임상 3상 시험에 돌입했으나 역시 종료됐다. 화합물 4는 뚜렷한 항결핵 활성을 가지지만 대사 제거율이 높고 CYP 억제제와 병용하면 혈장 농도를 크게 증가시킬 수 있습니다. 일반적으로 일부 스쿠아릴산 유도체는 효소에 안정적이지만 일부 유도체는 다른 효소에 의해 대사될 수도 있으므로 대사 메커니즘을 더 자세히 조사할 수 있습니다.

사각 아미드(Squaramates)는 라이신 및 기타 아민과의 생체접합에 종종 사용되며, 사각 아미드(Squaramides)는 뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드의 인산염 그룹 대체물로 사용될 수 있습니다. 화학 생물학에서 스쿠아레인 유사체는 단백질이나 탄수화물과 결합할 수 있으며 이온 수용체 역할도 할 수 있습니다. 의약화학에서 스쿠아르산 유사체는 항플라즈모디아, 항암, 항균, 항바이러스 등 다양한 생물학적 활성을 가지며 이상적인 약물 개발에 중요한 유리한 틀입니다.

원생동물은 말라리아, 인간 아프리카 트리파노소마증, 레슈마니아증, 미국 트리파노소마증 및 기타 질병을 유발할 수 있는 단세포 진핵생물입니다. 많은 항기생충 약물은 약물 내성으로 인해 광범위한 적용이 제한되어 있습니다. 새로운 작용 기전을 갖는 항원충제를 개발하는 것이 유망한 화합물 중 하나입니다.

설파미드와 클로로퀸을 기반으로 설계된 화합물 5는 클로로퀸 내성 Plasmodium 기생충에 대한 확실한 억제 활성을 가지고 있으며 그 활성은 모약물인 클로로퀸의 약 2배이며 NIH 3T3 및 HEK293T 세포에는 독성이 없습니다. . 아미노퀴놀린과 스쿠라마이드를 기반으로 설계된 화합물 6은 간 단계 플라스모듐에 감염된 인간 간세포 Huh7에서 표준 약물 프리마퀸의 7.3배 항말라리아 활성을 나타냅니다.

레슈마니아증은 전 세계적으로 만연한 기생충 질환으로, 설파마이드 화합물 7은 표준 약물인 글루칸타임(Glucantime)보다 활성이 더 강하고 원생동물인 레슈마니아 인판툼(Leishmania infantum)에 대해 효과적입니다. 억제 IC50은 16.3 μM입니다.

아메리카 트리파노소마증은 트리파노소마크루지에 의해 발생하는 곤충 매개 질병입니다. 스쿠아르산 유도체도 상당한 항아메리카 트리파노소마 활성을 가지며, 스쿠라미드 화합물 8은 항아메리카 트리파노소마 활성을 가지고 있습니다. 급성 및 만성 미국산 트리파노소마증에 대해 매우 효과적인 것으로 입증되었으며, Trypanosoma cruzi에 대한 억제성 IC50은 9.4μM입니다. 또 다른 사각 아미드인 화합물 9는 생체 내 및 시험관 내에서 항미 트리파노소마 활성을 가지며, 표준 약물인 벤즈니다졸보다 활성이 더 크고 독성이 낮습니다. 기계론적 연구에 따르면 9는 미토콘드리아 막을 탈분극시켜 에너지 결핍을 초래하고 이에 따라 세포 사멸을 유도할 수 있는 것으로 나타났습니다.

박테리아 감염은 항생제 내성이 증가하고 새로운 항균 활성 화합물에 대한 시급한 요구로 인해 가장 큰 건강 문제 중 하나입니다.

화합물 10은 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 대해 보통에서 약한 활성을 나타냈으며, 이 발견은 나중에 강력한 히스타민 H2 수용체 길항제인 피부티딘의 발견으로 이어졌습니다. 박테리아는 pili를 사용하여 숙주 세포에 연결할 수 있으며 유형 I pili 매개 만노스 특정 박테리아 부착은 일반적으로 렉틴 FimH를 통해 달성됩니다. 스쿠아릴 모노아미드 만노시드 화합물 11 및 12는 I형 필리(pili)에 의해 매개되는 만노스 특이적 박테리아 접착 과정을 억제할 수 있으며, 이 중 11개는 FimH에 대해 더 높은 친화력을 갖고 표준 화합물 pNPMan보다 약 50배 더 ​​활성적입니다.

RNA 중합효소는 유전자 발현, 세포 성장 및 생존에 필수적이며 중요한 항균 표적입니다.

높은 처리량 스크리닝 및 최적화를 기반으로 얻은 화합물 13은 우수한 항균 활성을 가지며 RNA 폴리머라제 스위치 영역에 결합하여 이 영역의 기능적 비활성화를 유발하고 후속 전사를 억제할 수 있습니다. 구조-활성 관계 연구에 따르면 말단 이속사졸과 벤젠 고리는 스위치 영역의 특정 포켓에 결합하는 핵심 그룹입니다.

ATP 합성효소는 박테리아 에너지 대사 과정의 핵심 효소이자 유망한 항균 표적입니다. 화합물 4는 항결핵 활성 및 낮은 독성을 갖는 선택적 결핵균 ATP 합성효소 억제제로, 베다퀼린(시판 결핵 치료에 사용되는 ATP 합성효소 억제제)의 구조를 가지며, 베다퀼린과 교차내성은 발생하지 않았다. 저항성 돌연변이.

암 치료는 항상 연구의 중심이었습니다. 정상 세포의 손상을 줄이면서 암세포에 독성을 생성하는 것이 항암제 치료의 초점입니다.

Pt 복합체 14는 T24 세포에서 명백한 세포 독성 효과를 나타냅니다. 이는 암세포 독성이 있는 것으로 보고된 최초의 스쿠아르산 유도체입니다. 그 활성은 시스플라틴만큼 좋지는 않지만 추가 연구의 가치가 있습니다. 거대고리형 스콰라마이드 화합물 15는 항암 활성을 가지며, 5개의 스콰라미드 골격을 갖는 15는 고리의 크기가 항암 활성에 중요하며 적합한 링커, 적합한 형태 및 유연성을 갖고 있어 표적 결합 능력에 중요합니다. Jeko-1 및 Z-138 세포에서는 우수한 항증식 활성을 가지며 정상 세포에는 뚜렷한 효과가 없습니다. 비고리형 올리고머 스콰라마이드와 더 작은(2-4) 고리형 스콰라마이드는 활성이 없습니다.

튜불린 억제제인 ​​콤브레타스타틴 A4(CA4)의 구조-활성 관계에 대한 연구를 바탕으로 연구자들은 CA4 모방체 16과 17을 디자인하기 위해 스쿠아르산 단편을 시스 형태 제한 프레임워크로 도입했습니다. 이는 백혈병 세포 CEM에서 발현되었으며 CA4와 유사한 활성을 나타냅니다(IC50=1.6 nM).

화합물 18은 다양한 암세포에서 항증식 활성을 가지며, IC50은 HGC-27 세포에서 1.81μM, HeLa 세포에서 34.63μM이며, 여기서 NH는 활성에 중요합니다.

진핵생물 번역개시인자 4E(eIF4E)는 암세포의 성장과 전이와 관련된 단백질의 번역을 자극할 수 있으며, 진핵생물 번역개시인자 4F의 중요한 성분으로 중요한 항암 표적이다. 복합체 구성요소로서 4F 복합체는 mRNA의 5' 말단에 있는 7-메틸구아노신 캡 구조를 인식할 수 있으며, 화합물 19와 20은 적당한 eIF4E 캡 결합 억제 활성을 가지고 있습니다.

화합물 21은 Hela 세포에서 IC50이 0.88 μM인 22로 명백한 세포 독성을 가지며, 형광 그룹으로 사이클로부테논 골격을 추가로 변형하여 얻은 것으로 핵에 축적될 수 있으며 세포 영상화에 사용될 수 있습니다.

스쿠아르산 유도체의 항바이러스 활성에 대한 보고는 상대적으로 적다. Tat 단백질은 HIV-1 복제 및 전사에 필요한 특정 트랜스-작용 인자로, 시스-작용 반응 요소인 TAR RAN과 결합될 때 이상적인 항-HIV-1 감염 표적입니다. 바이러스 전사가 필요합니다. 구아니딘 그룹의 동배체로 스쿠라미드를 사용하여 연구자들이 설계한 펩티드 모방체 화합물 23은 TAR RNA(KD=7.7 μM)에 결합할 수 있고 Tat-TAR 상호작용을 억제하며 항 HIV 활성을 가질 수 있습니다.

화합물 24는 항HIV 활성을 갖는 또 다른 사각 아미드 유도체로서 HIV-1 프로테아제 억제 활성을 억제할 수 있으며 HIV-1 프로테아제 억제 상수는 Ki=0.51 nM입니다.

케모카인 수용체 CXCR1 및 CXCR2는 G 단백질 결합 수용체(GPCR) 슈퍼패밀리의 구성원이며 해당 케모카인의 생물학적 기능을 중재하는 핵심 수용체이며 성장 관련 단백질의 활성화에 의해 영향을 받을 수 있습니다. 알파(CXCL1) 및 인터루킨 8(CXCL8), 선택적 CXCR2 길항제는 염증 관련 질병 치료의 표적입니다.

Navarixin은 CXCR2에 대한 해리 상수 Kd가 0.049nM인 강력한 CXCR2 길항제이며, CXCR1에 대한 Kd는 현재 고형 종양 치료의 두 번째 단계에 있습니다.

연구진은 이전 연구를 바탕으로 스쿠라미드 단편을 우레아 그룹과 N-시아노구아니딘 그룹의 동배체로 사용하여 CXCR2 억제 활성이 우수하고 PK 특성이 중간 정도인 화합물 25를 설계한 연구를 진행했습니다. 효과 관계는 스쿠라미드 NH와 페놀성 수산기 그룹이 활성에 중요한 반면, 설폰아미드 그룹은 분자의 물리적, 화학적 특성을 조절하는 데 사용되며 페놀성 수산기 그룹에 뚜렷한 영향을 미치지 않음을 보여줍니다. 동일한 전략을 사용하여 다른 연구자들은 CXCR2 억제 활성을 갖는 일련의 화합물을 개발했으며(26-31), 디아릴스쿼마리의 페놀 구조가 스콰라마이드의 왼쪽에 있는 주요 골격이라는 것을 추가로 입증했습니다.

디아릴스쿠삼리드 화합물의 구조-활성 관계 설계를 바탕으로 니트로 대사로 인한 부작용을 피하기 위해 IC50이 36nM인 고친화도 CXCR2 길항제 32를 얻었습니다. 니트로 그룹을 대체하기 위해 도입된 화합물 33은 시험관 내 활성이 향상되고 용해도가 증가한 것으로 나타났습니다. 화합물 34를 더욱 최적화하여 친화력이 향상되고 경구 생체이용률이 높은 화합물 34를 얻었으며, 오른쪽의 벤젠 고리를 헤테로고리로 대체하면 가장 효과적인 화합물인 나바릭신을 얻을 수 있었습니다.

설파마이드콜린염 화합물35는 노바티스가 개발한 CXCR2 선택적 길항제로서 만성폐쇄성폐질환(COPD) 치료제의 첫 번째 신약이 될 수 있으며, 그 중 비대칭 설파미드콜린염이 효과적일 수 있다. CXCR2의 약품 품질 개선 적대자.

CGS-19755는 효과적인 NMDA 수용체 길항제입니다. 구조-활성 관계 연구에 따르면 분자 내 인산이 주요 약리단인 것으로 나타났습니다. 화합물 36은 α-아미노산 단편을 사각형으로 대체하여 설계되었습니다. 여러 신경퇴행성 질환 모델에는 좋은 전임상 데이터가 있습니다.

PARS(프로테아제 활성화 수용체)는 G 단백질 결합 수용체 계열의 구성원이며 세포외 신호 조절 키나아제(ERK1/2) 신호 전달 경로를 중재하여 핵 반응을 일으키고 다양한 세포를 활성화할 수 있습니다. 인간 PAR1은 트롬빈 유발 혈소판 응집에 참여하고 PAR1 길항제는 항혈소판 활성 분자 역할을 할 수 있습니다. 계피 피페라진 F16357은 카르보닐 동위원소 37로 스쿠아르산 단편을 사용하여 얻은 PAR1 억제제입니다. 이는 10 μM 농도에서 97 길항 활성을 갖는 강력한 PAR1 길항제입니다.

비트로넥틴은 혈소판 당단백질 그룹의 구성원인 인테그린이며 세포와 외부 환경 사이의 연결을 매개하는 막관통 수용체입니다. 화합물 38은 단백질 수용체(αvβ3) 길항제로 사용할 수 있습니다. 풍선혈관성형술 후 재협착증을 치료하기 위해

G 단백질 결합 수용체 55(GPR55)는 척추 감각 축삭에 위치하며 신경병성 통증, 암 및 염증에서 중요한 역할을 합니다. 화합물 39는 내인성 리간드와 유사한 행동을 나타내며 GPR55 활성을 조절하고 억제할 수 있습니다. 후근 신경절(DRG) 통각성 축색돌기.

매트릭스 메탈로프로테이나제(Matrixmetallo단백질분해효소)는 엔도펩티다제 계열의 구성원이며 보조 인자로 Ca2 및 Zn2와 같은 금속 이온이 필요하기 때문에 그렇게 명명되었습니다. 매트릭스 메탈로프로테이나제-1(MMP-1)은 세포외 기질의 거의 모든 구성요소를 분해할 수 있으며 신체의 대부분의 생리학적 및 병리학적 과정에 참여합니다. 이의 과발현은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 혈관 신생 및 전이와 관련됩니다. 스쿠아릴산 구조를 기반으로 하는 펩타이드 화합물 40은 IC50이 15μM인 MMP-1 억제제입니다.

화합물 41은 HDAC 억제제입니다. 구조-활성 관계 연구에 따르면 4-트리플루오로메틸페닐은 활성을 증가시키고 대사 제거를 개선할 수 있는 반면, 벤질 치환은 활성을 감소시키고 작은 치환된 지방족 측쇄는 분자 용해도를 향상시킬 수 있는 것으로 나타났습니다.

아세틸콜린에스테라제(AChE)는 알츠하이머병(AD) 치료에 중요한 표적이며, 타크린은 AD 치료에 임상적으로 사용되는 최초의 AChE 억제제입니다. 스쿠라마이드와 타크린이 결합된 화합물 42와 43은 HepG2 세포에서 AChE 억제 활성과 낮은 독성을 나타냅니다. N-히드록시스쿠아미드 유도체 44는 IC50이 2.6μM인 아연 금속효소 ADAMTS-5(골관절염 치료 표적)의 억제제입니다.

Plk1(Polo-like Kinase 1)은 Polo-like 키나제 계열에 속하며 진핵 세포에 널리 존재하는 일종의 세린/트레오닌 키나제입니다. Plk1은 세포 분열 및 DNA 손상 복구 경로에 관여합니다. 세포사멸과 세포주기 진행의 주요 단계를 조절하는 것은 중요한 암 치료 목표입니다. HTS 스크리닝을 통해 얻은 화합물 45는 우수한 Plk1 억제 활성을 가지며 구조-활성 관계의 추가 최적화로 인해 활성 및 PK 특성이 크게 향상된 화합물 46이 생성되었습니다.

6. 생동배체

생동배체 대체는 의약화학의 고전적인 설계 전략이며 분자 설계에 큰 의미를 갖습니다.

스쿠아릴산 단편은 안지오텐신 II 수용체 길항제에서 카르복실산과 테트라졸의 동배체 치환, 인산기의 동배체 치환과 같이 카르복실산, 테트라졸 및 인산의 생물학적 동배체로 사용될 수 있습니다. 뉴클레오티드.

아미노 사각 아미드 단편은 비키랄 α-아미노산 단편 및 구아니디노 그룹의 동배체로 사용될 수 있습니다. 예를 들어 NMDA 수용체 펩티도미메틱 길항제 설계에서 글루탐산 및 아르기닌 단편을 대체하는 데 사용됩니다.

2차 사각 아미드는 예를 들어 CXCR2 길항제 설계에서 요소 단편과 N-시아노구아니딘 단편의 동배체로 사용될 수 있습니다. 연구가 심화됨에 따라 스쿠아레인 유도체 단편은 약물 설계에 더 유리한 골격을 가진 비고전적 생물학적 동배체로 사용될 수 있습니다.

스쿠아르산 아미드, 모노스쿠아르산 아미드, 스쿠아르산 에스테르 등과 같은 스쿠아르산 유도체는 간단하고 유용한 구조를 가진 분자이지만 그 구조는 아주 일찍 발견되었지만 잠재적인 치료 약물로서의 연구는 이제 막 시작되었습니다. 반응성이 높은 그룹을 포함하는 산 유도체 분자 때문에 시작된 독성 및 비선택성과 같은 부작용과 관련이 있는 경우가 많습니다. 스쿠아르산 및 그 유도체에 대한 연구가 심화됨에 따라 의약화학자들은 이러한 유형의 구조가 다양한 생물학적 활성과 특성을 가지고 있으며 약물 내성 문제를 해결하기 위한 새로운 분자를 발견하는 데 획기적인 발전을 이룰 수 있음을 발견했습니다. 앞으로 스쿠아르산과 그 유도체가 약물 설계 분야에 더 많은 놀라움을 가져올 것으로 믿어집니다.

참고 자료:

1. R. Ian Storer, Caroline Aciro, et al. Squaramides: 물리적 특성, 합성 및 응용. 2011, 40, 2330- 2346.

2. Jan Chasák, Veronika?lachtová, et al.Eur. J. Med.