탁솔의 임상시험

임상 연구: 난소암에 대한 1차 데이터: 2개의 다기관, 무작위 대조 제3상 임상 연구에서 시스플라틴 화학요법 후 및 화학요법을 사용하지 않은 진행성 난소암 환자에서 탁솔 치료의 안전성과 효과가 확인되었습니다. . 스칸디나비아 협력 그룹 NOCOVA, 캐나다 국립 암 연구소 및 스코틀랜드 협력 그룹을 포함하여 유럽 암 연구 및 치료 기관이 시작한 국제 협력 그룹 연구에는 680명의 II기 B-C, III 또는 IV 환자가 포함되었습니다(이상 또는 비이상적인 종양 절제(신규), 3시간에 걸쳐 75mg/m2 시스플라틴과 175mg/m2 탁솔을 주입하거나, 75mg/m2 시스플라틴과 750mg/m2 시클로포스파미드 치료를 중간 과정으로 받습니다. 6주기 중. 추가 치료 옵션이 가능하지만, 환자의 15%만이 복합 약물을 9주기 이상 투여받습니다. GOG(부인과 종양학 그룹)가 후원한 연구에서 III기 또는 IV기 질환(병기 결정 수술 또는 원격 전이 후 1cm가 넘는 잔여 질환)이 있는 환자 410명이 75mg/m2 시스플라틴과 135mg/m2 시스플라틴을 병용 투여받았습니다. 24시간에 걸쳐 주입하거나 75mg/m2 시스플라틴과 750mg/m2 시클로포스파미드를 병용하여 6주기 동안 치료합니다. 두 연구 모두에서 탁솔(파클리탁셀)과 시스플라틴을 병용한 환자들은 표준 치료에 비해 반응률이 훨씬 높고, 질병 진행까지 걸리는 시간이 길어졌으며, 생존 기간도 길어졌습니다. 전력 계층화 분석은 수행되지 않았지만, 공동 연구에서 데뷔한 차선책으로 분류된 환자의 하위 그룹에서도 유의미한 차이가 나타났습니다. 그림 1과 2는 각 연구의 Kaplan-Meier 생존 곡선을 보여줍니다. 이 연구에서 탁솔과 시스플라틴을 병용 투여한 환자의 이상반응은 10개의 다른 임상 연구에서 탁솔만 투여한 812명의 환자에서 분석된 데이터와 본질적으로 일치했습니다. 이러한 이상반응과 1차 난소암 치료에 대한 3상 임상 연구에서 파생된 이상반응은 이상반응 섹션에 표(표 9 및 표 10)와 서술형으로 설명되어 있습니다. 2차 데이터: 5개의 1상 및 2상 임상 연구(189명 환자), 1건의 다기관 무작위 배정 3상 임상 연구(407명 환자), 치료 권장 센터 프로그램에 참여하는 300명 이상의 환자로부터 얻은 데이터. 이 프로그램은 초기 또는 후속 화학요법에 실패한 전이성 난소암 환자를 대상으로 진행됐다. 2개의 제2상 임상 연구(92명 환자)에서는 135~170mg/m2의 초기 용량을 사용했으며, 대부분의 환자(>90%)는 24시간 이상 지속적으로 주입을 받았습니다. 두 연구의 반응률은 각각 22%(95% CI, 11-37%)와 30%(95% CI, 18-46%)였으며, 총 92명의 환자** *6명이 완전 관해를 보였으며 18명이 부분 관해를 보였습니다. 이 두 연구에서 치료 첫날부터 계산한 반응 기간의 중앙값은 각각 7.2개월(3.5~15.8개월)과 7.5개월(5.3~17.4개월)이었습니다. 중앙 생존 기간은 8.1개월(범위 0.2~36.7개월), 15.9개월(범위 1.8~34.5개월)이었습니다. 3상 임상 연구에서는 두 가지 다른 용량(135 또는 175mg/m2)과 다른 투약 일정(3시간 또는 24시간 주입)에서 탁솔 치료의 안전성과 효능을 비교하기 위한 2요소 설계를 개발했습니다. 407명 환자의 전체 반응률은 16.2%(95% 신뢰구간 12.8~20.2%)였으며, 이 중 6명은 완전 관해, 60명은 부분 관해를 보였다. 치료 첫날부터 반응기간은 8.3개월(3.2개월에서 21.6개월)이었다. 질병 진행까지의 평균 시간은 3.7개월(범위 0.1~25.1개월)이었습니다. 중앙 생존 기간은 11.5개월(범위 0.2~26.3개월)이었습니다. 본 연구에 참여한 4개 그룹의 반응률, 중앙 생존 시간, 중앙 질병 진행 시간은 아래 표에 나열되어 있습니다. 투여 방법(3시간 또는 24시간 주입)에 관계없이 두 가지 다른 용량(135 또는 175 mg/m2)을 비교하고 용량에 관계없이 두 가지 용량 방법을 비교하도록 설계된 계획된 2요인 연구를 사용하여 분석을 수행했습니다. 175mg/m2 용량을 받은 환자의 반응률은 135mg/m2 용량을 받은 환자와 유사했습니다: 18% 대 14%(P=0.28).

3시간 주입과 24시간 주입을 비교할 때 환자 반응률에는 차이가 없었습니다: 15% 대 17%(P=0.50). 175mg/m2의 용량으로 135mg/m2의 탁솔을 투여받은 환자와 비교하여 전자는 질병 진행 시간이 더 길었습니다. 중앙값은 4.2개월과 3.1개월이었습니다(P=0.03). 질병 진행까지의 평균 시간은 3시간 주입과 24시간 주입에서 각각 4.0개월과 3.7개월이었습니다. 탁솔 175 mg/㎡를 투여받은 환자의 중앙생존기간은 11.6개월이었고, 135 mg/㎡를 투여받은 환자의 평균생존기간은 11.0개월이었다(P=0.92). 탁솔을 3시간 주입받은 환자의 평균 생존 기간은 11.7개월인 반면, 24시간 주입을 받은 환자의 평균 생존 기간은 11.2개월이었습니다(P = 0.91). 다중 비교 모델로 인해 이러한 통계 분석 결과는 주의해서 다루어야 합니다. 백금 함유 요법에 저항성이 있는 환자(백금 함유 요법에서 종양이 진행되거나 치료 후 6개월 이내에 종양이 재발하는 것으로 정의됨)의 경우, 탁솔은 제3상 연구에서 반응률 14%, 반응률 14%로 여전히 효과적입니다. 1상 연구에서는 14%, 2상 임상 연구에서는 31%의 반응률을 보였습니다. 본 제3상 연구에서 발생한 부작용은 탁솔 단독요법을 받은 812명의 환자를 대상으로 한 10개의 다른 임상 연구에서 분석된 데이터와 기본적으로 일치했습니다. 이러한 부작용과 2차 난소암 치료에 대한 3상 임상 연구에서 파생된 부작용은 부작용 섹션에 표 형식(표 2 및 표 4)과 서술 형식으로 설명되어 있습니다. 이번 무작위 연구 결과 탁솔의 용량은 135~175mg/㎡이며, 투여방법은 3시간 정맥주입인 것으로 확인됐다. 같은 용량을 24시간 주입하면 독성이 더 강해졌습니다. 그러나 이 연구에서는 어떤 용량과 투여량 요법이 더 나은 효능을 달성할 수 있는지를 나타내는 충분한 증거가 없습니다. 유방암의 보조제 요법에 대한 제3상 협력 그룹 연구(종양학 및 백혈병 연구 그룹 B[CALGB], 동부 협력 종양학 그룹[ECOG], 북부 중앙 종양학 그룹[NCTG], 남서부 종양학 그룹[SWOG]) 무작위 배정 3170 림프절 -양성 유방암 환자를 무작위로 독소루비신과 시클로포스파미드(AC 요법) 치료를 4회 실시한 후 관찰군 또는 탁솔을 이용한 보조 치료군으로 나누었습니다. 이 다기관 연구에는 유방절제술 또는 부분 유방절제술 및 림프절절제술 후 병리학적 검사에서 양성 림프절을 보인 여성 환자가 포함되었습니다. 다양한 독소루비신 용량 수준의 효능과 안전성을 평가하고 AC 요법 완료 후 탁솔 추가 효과를 평가하기 위해 3X2 카이제곱 분석을 설계했습니다. 양성 림프절 수(1-3, 4-9, 1)에 따라 계층화한 후, 환자는 무작위로 600mg/m2 시클로포스파미드와 독소루비신을 병용하여 치료받았으며 독소루비신 사용 요법은 60mg/m2(1일차)이었습니다. ), 75 mg/㎡(1일과 2일에 2회 분할 투여) 또는 90 mg/㎡(1일과 2일에 2회 분할 투여, 사전에 시프로플록사신과 G-CSF로 보조 치료), 3주마다 반복됨, ***4가지 치료 과정, 추가로 환자는 3주마다 탁솔 175mg/㎡를 3시간 동안 주입하는 4가지 추가 과정을 받았거나 받지 않았습니다. 수용체 양성 환자는 후속적으로 타목시펜(5년 동안 매일 20mg)을 투여받았고, 연구 전에 부분 유방절제술을 받은 환자는 치료 관련 독성에서 회복된 후 방사선 요법을 받았습니다. 이번 분석 당시 평균 추적 기간은 30.1개월이었다. 호르몬 수용체 양성 환자 2,066명 중 93%가 타시모펜을 투여 받았습니다. 무병 생존율과 전체 생존율에 대한 주요 분석에는 탁솔 치료, 독소루비신 용량, 양성 림프절 수, 종양 크기, 폐경 상태, 에스트로겐 수용체 상태 등의 요인이 포함된 다요인 Cox 모델이 사용되었습니다. 무질병 생존 모델에 따르면, 탁솔과 AC 요법을 병용한 환자는 AC 요법 화학요법만 단독으로 받은 무작위 그룹의 환자보다 재발 위험이 22% 더 낮았습니다(위험 [HR]=0.78, 95% 신뢰 구간 0.67 - 0.91, P=0.0022). 사망 위험은 26% 감소했습니다(위험비[HR]=0.74, 95% 신뢰구간 0.60-0.92, P=0.0065). 무병 생존율과 전체 생존율에 대해 분석된 P 값은 조정되지 않았습니다. 그림 3과 4는 Kaplan-Meier 생존 곡선을 보여줍니다. 독소루비신 용량을 60 mg/㎡ 이상으로 증가시키는 것은 무병생존율과 전체 생존율에 영향을 미치지 않았습니다. 계층화된 분석은 양성 림프절 수, 종양 크기, 호르몬 수용체 상태 및 폐경기 상태를 포함하여 유방암에 대해 알려진 중요한 예후 인자에 따라 계층화되었습니다. 전체 연구의 결과가 가장 확실한 결과이기 때문에 이 분석은 주의 깊게 설명될 필요가 있습니다.

일반적으로, 탁솔을 사용한 무병 생존 및 전체 생존에 대한 위험 감소는 다른 그룹과 비교하여 큰 계층화 중 하나를 제외하고 모두에서 전체 연구의 것과 유사했습니다. 탁솔을 사용한 수용체 양성 환자의 위험 감소는 다음과 같습니다. 무병 생존율과 전체 생존율의 상대적으로 작은 위험 감소(HR=0.92). 표 4는 층화분석 결과를 보여준다. 이러한 후향적 하위그룹 분석은 탁솔의 이점이 수용체 음성 하위그룹에서 명확하게 입증된 반면, 수용체 양성 환자에서의 이점은 불분명하다는 것을 시사했습니다. 다양한 폐경 조건에 대해 탁솔 사용의 이점은 일관됩니다(표 13 및 그림 5-8 참조). AC 처방 후 탁솔을 투여받은 환자의 전반적인 부작용은 탁솔 단독요법을 사용한 다른 10개 임상 연구(표 9)에서 812명의 환자에 대한 요약 분석 데이터와 일치했습니다. 이러한 부작용은 부작용 섹션에 그래픽(표 2 및 5)과 설명으로 설명되어 있습니다. 3개의 공개 제2상 연구에서 83명의 환자와 1개의 무작위 제3상 연구에서 471명의 환자로부터 얻은 데이터는 초기 화학요법에 실패한 전이성 유방암 환자에게 탁솔을 사용하는 것을 뒷받침합니다. 2상 공개 임상 연구: 2개 연구에서 53명의 환자가 이전에 최대 1회의 화학요법을 받은 적이 있었습니다. 이들 두 연구에서 투여된 탁솔의 초기 투여량은 250mg/㎡(G-CSF 지원) 또는 24시간 연속 주입으로 200mg/㎡이었다. 응답률은 각각 57%(95% 신뢰구간: 37~75%)와 52%(95% 신뢰구간: 32~72%)였다. 세 번째 2상 임상 연구에는 여러 안트라사이클린 화학요법에 실패했고 최소 2가지 화학요법을 받은 환자가 참여했습니다. 탁솔 용량은 200mg/㎡를 24시간 연속주입하며, 지지치료로는 G-CSF를 사용한다. 30명의 환자 중 9명이 부분 반응을 달성했으며 반응률은 30%(95% 신뢰 구간: 15-50%)였습니다. III상 무작위 임상 연구: 이 다기관 연구에는 이전에 한두 가지 화학 요법 치료를 받은 환자가 등록되었습니다. 환자들을 무작위로 두 그룹으로 나누어 각각 탁솔(paclitaxel) 175 mg/㎡와 135 mg/㎡의 용량을 3시간 동안 연속 주입하였다. 등록된 417명의 환자 중 60%는 등록 당시 신체 성능 점수에 영향을 미치는 증상을 갖고 있었고, 73%는 내장 전이가 있었습니다. 이들 환자는 모두 보조 요법(30%), 전이 치료(39%) 또는 둘 다(31%)를 포함하여 화학요법 실패의 병력이 있었습니다. 환자의 67%는 안트라사이클린 사용 병력이 있었고, 23%는 이 종류의 약물에 내성이 있는 것으로 간주되었습니다. 평가 가능한 환자 454명의 전체 반응률은 26%(95% 신뢰 구간: 22-30%)였으며, 완전 반응은 17명, 부분 반응은 99명이었습니다. 치료 첫날부터 계산된 평균 반응 기간은 8.1개월(범위 3.4~18.1개월)이었습니다. 471명의 환자 중 질병 진행까지의 전체 기간 중앙값은 3.5개월(0.03~17.1개월)이었고, 중앙 생존 기간은 11.7개월(0~18.9개월)이었습니다. 다음 표에는 두 그룹의 반응률, 중앙 생존 시간, 질병 진행까지의 중앙 시간이 나와 있습니다. 제III상 임상 연구에서 탁솔 단독요법으로 치료받은 환자의 전반적인 부작용은 10개의 추가 임상 연구에서 치료받은 812명의 환자에 대한 통합 분석과 일치했습니다. 이러한 이상반응과 3상 유방암 임상 연구에서 파생된 이상반응은 이상반응 섹션에 표 형식(표 2 및 표 6)과 설명 형식으로 설명되어 있습니다. ECOG가 실시한 비소세포폐암(NSCLC)에 대한 3상 공개 무작위 연구에서 599명의 환자를 무작위로 탁솔 135mg/㎡, 시스플라틴 75mg/㎡와 병용한 24시간 연속 주입, 탁솔 투여군으로 나누었습니다. 250mg/㎡. 시스플라틴 75mg/㎡와 G-CSF 지지요법을 병용하여 24시간 연속 주입하거나, 첫날 시스플라틴 75mg/㎡와 1차, 2차에 에토포사이드(VP) 100mg/㎡를 병용합니다. 셋째 날(대조군). 다음 표에는 반응률, 질병 진행까지의 평균 시간, 평균 생존 시간 및 1년 생존율이 나와 있습니다. 보고된 P 값은 다중 참조에 대해 조정되지 않았습니다. 시스플라틴과 결합된 탁솔 그룹은 반응률 및 질병 진행 시간 측면에서 대조군보다 훨씬 우수했습니다. 탁솔과 시스플라틴 병용 요법 그룹 및 시스플라틴과 에토포사이드 요법 병용 그룹 사이에는 통계적으로 유의한 생존율 차이가 없었습니다. ECOG 연구에서는 FACT-L(Functional Assessment of Cancer Treatment-Lung) 삶의 질 설문지를 7개의 하위 범주로 나누어 치료에 대한 주관적인 평가를 측정했습니다. 폐암의 특수 증상에 대한 7가지 하위 범주 중 탁솔 135mg/㎡/24시간과 시스플라틴 병용 요법이 시스플라틴/에토포사이드 요법보다 우수했습니다.

다른 하위 범주에서는 치료군 간에 차이가 없었습니다. 본 연구에서 탁솔과 시스플라틴을 투여한 환자가 경험한 전반적인 부작용은 10개의 다른 임상 연구에서 탁솔만 투여한 812명의 환자에 대한 통합 분석과 일치했습니다. 이러한 부작용과 제3상 1차 NSCLC 연구에서 파생된 부작용은 부작용 섹션에 표 형식(표 9 및 표 14)과 설명 형식으로 제시되어 있습니다. AIDS 관련 Kaspersky 육종 2개의 공개 라벨 연구에서 얻은 데이터는 Taxol이 AIDS 관련 Kaszczyk 육종에 대한 2차 치료법임을 뒷받침합니다. 이 연구에 등록한 85명의 환자 중 59명은 이전에 알파 인터페론(32%), 다우녹솜(31%), 리포솜 독소루비신(2%), 독소루비신 함유 화학요법(42%)을 포함한 전신 요법을 받았고, 64%는 이전에 안트라사이클린을 투여받은 적이 있습니다. 이전에 치료받은 환자 중 85%는 질병이 진행되었거나 이전의 전신 치료에 불내성이 있었습니다. CA139-174 연구에서 환자들은 탁솔 135mg/m2을 3주마다 3시간 연속 주입했습니다(실제 투여량 강도는 주당 45mg/m2였습니다). 용량 제한 독성이 발생하지 않으면 환자는 후속 치료를 위해 탁솔 155mg/㎡ 및 175mg/㎡의 용량을 투여받게 됩니다. 치료 초기에는 조혈 성장 인자를 사용하지 않았습니다. CA139-281 연구에서 환자들은 탁솔(Taxol) 100mg/m2을 2주마다 3시간 동안 지속적으로 주입 받았습니다(실제 투여량 강도는 주당 50mg/m2였습니다). 본 연구에서 환자들은 탁솔 치료 전에 조혈 성장 인자를 투여받을 수 있었고, 필요한 경우 탁솔의 용량을 늘리지 않고도 그러한 지지 요법을 시작할 수 있었습니다. 이 환자군에서 탁솔에 사용된 용량 강도는 고형 종양에 권장되는 용량 강도보다 낮습니다. 모든 환자는 질병이 광범위하고 예후가 좋지 않았습니다. 사전에 전신 치료를 받은 환자는 ACTG 병기 기준에 따라 분류됩니다. 환자의 93%는 고위험 질환(T1)을 갖고 있으며, 환자의 88%는 CD4 세포 수가 200개/mm3(L1) 미만입니다. ), 환자의 97%는 질병으로 인한 위험이 높은 전신질환을 앓고 있다(S1). CA139-174 연구에 참여한 모든 환자는 기준선에서 Karnofsky 점수가 80 또는 90점이었고, CA139-281 연구에서 26명의 환자(46%)는 기준선에서 Karnofsky 점수가 70점 이하였습니다. 두 연구의 계획된 투여량 강도는 약간 달랐지만(CA139-174 연구에서는 45 mg/㎡/week, CA139-281 연구에서는 50 mg/㎡/week), 두 연구에서 사용된 실제 투여량 강도는 38 -39 mg/㎡/주, 비슷한 범위(20-24 ~ 51-61). 효능: 탁솔의 효능은 수정된 ACTG 기준에 의해 평가된 종양 반응과 일반적으로 AIDS 관련 카포시 육종과 관련된 6가지 증상 및/또는 상태를 기반으로 한 환자 혜택의 증거를 기반으로 평가되었습니다. 피부 종양에서의 반응(수정된 ACTG 기준): 이전에 전신 요법으로 치료받은 환자(환자 59명 중 35명)의 객관적 반응률은 59%(95% 신뢰 구간, 46%-72%)였습니다. 피부 완화는 이전에 융기되었던 피부 병변이 50% 이상 편평해지는 것으로 정의되었습니다. 이전에 전신 요법을 받은 환자의 경우, 반응 지속 기간 중앙값은 8.1주였고, 치료 첫날부터 반응 지속 기간 중앙값은 10.4개월이었습니다(95% 신뢰 구간: 7.0-11.0개월). 질병 진행까지의 평균 시간은 6.2개월이었습니다(95% 신뢰 구간: 4.6-8.7개월). 추가 임상적 이점: 환자 이점에 대한 대부분의 데이터는 후향적 분석에서 나옵니다(이러한 분석을 위한 프로토콜은 연구 프로토콜에 포함되지 않았습니다). 그러나 임상 설명과 사진에서는 폐 침범 환자의 폐 기능 개선, 이동성 개선, 궤양 해소, 발 카포시 육종 환자의 진통 요구량 감소, 안면 부상 개선, 부종 개선 등 일부 환자에서 명확한 이점을 보여줍니다. 팔다리와 외부 생식기. 안전성: 진행성 HIV 및 예후가 좋지 않은 AIDS 관련 카덴베르그 육종 환자에 대한 탁솔의 부작용은 10개의 다른 임상 연구에서 고형 종양 환자 812명을 대상으로 한 통합 분석과 일반적으로 일치했습니다. 이러한 부작용과 Kadsky의 육종 2상 연구에서 파생된 부작용은 부작용 섹션에 표 형식(표 9 및 표 15)과 설명 형식으로 설명되어 있습니다. 그러나 이러한 면역억제 환자군에서는 저용량 탁솔을 사용하고 호중구 감소증 환자에게는 조혈 성장 인자를 포함한 지지 요법을 사용하는 것이 권장됩니다.

혈액학적 독성은 고형 종양 환자보다 AIDS 관련 카포시 육종 환자에서 더 심각할 수 있습니다.